radhydРадиационная гигиенаRadiatsionnaya Gygiena = Radiation Hygiene1998-426X2409-9082NIIRG10.21514/1998-426X-2025-18-4-19-30radhyd-1245Research ArticleНаучные статьиScientific articlesРадиомодифицирующие свойства бромзамещенного производного индол–3–карбоновой кислоты при протонной и электронной терапии карциномы Эрлиха in vivoRadiomodifying properties of a bromo-substituted derivative of indole-3-carboxylic acid in proton and electron therapy of Ehrlich carcinoma in vivohttps://orcid.org/0000-0002-1178-3560СолдатоваО. В.SoldatovaO. V.

Солдатова Ольга Васильевна – младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии, аспирант

Адрес для переписки: 249036, Калужская область, Обнинск, ул. Королёва, д. 4

 Olga V. Soldatova – Junior Researcher, Laboratory of Radiation Pharmacology, Postgraduate Student

4, Koroleva Str., Obninsk, Kaluga Region, 249036

ovsoldatova97@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9690-4746ФилимоноваМ. В.FilimonovaM. V.

Филимонова Марина Владимировна – доктор биологических наук, заведующая лабораторией радиационной фармакологии

Обнинск

Marina V. Filimonova – Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Radiation Pharmacology

Obninsk

https://orcid.org/0000-0003-1329-8312СуриноваВ. И.SurinovaV. I.

Суринова Валентина Ивановна – кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии

Обнинск

Valentina I. Surinova –Senior Researcher at the Laboratory of Radiation Pharmacology

Obninsk

https://orcid.org/0000-0001-5512-9096ШитоваА. А.ShitovaA. A.

Шитова Анна Андреевна – младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии

Обнинск

Anna A. Shitova – Junior Researcher, Laboratory of Radiation Pharmacology

Obninsk

https://orcid.org/0000-0003-0518-8228НиколаевК. А.NikolaevK. A.

Николаев Кирилл Анатольевич – лаборант лаборатории радиационной фармакологии

Обнинск

Kirill A. Nikolaev – Laboratory Assistant of the Radiation Pharmacology Laboratory

Obninsk

https://orcid.org/0000-0001-8820-9965РыбачукВ. А.RybachukV. A.

Рыбачук Виталий Александрович – младший научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии

Обнинск

Vitaliy A. Rybachuk – Junior Researcher, Laboratory of Radiation Pharmacology

Obninsk

https://orcid.org/0000-0003-2173-388XКосаченкоА. О.KosachenkoA. O.

Косаченко Александр Олегович – лаборант лаборатории радиационной фармакологии

 Обнинск

Alexander O. Kosachenko – Laboratory Assistant of the Radiation Pharmacology Laboratory

Obninsk

https://orcid.org/0000-0003-0128-4538КорякинС. Н.KoryakinS. N.

Корякин Сергей Николаевич – кандидат биологических наук, заведующий отделом радиационной биофизики

Обнинск

Sergey N. Koryakin – Candidate of Biological Sciences, Head of the Department of Radiation Biophysics

Obninsk

https://orcid.org/0000-0001-9755-1164ШегайП. В.ShegayP. V.

Шегай Петр Викторович – кандидат медицинских наук, заместитель генерального директора  по науке

 Обнинск

Petr V. Shegay – Candidate of Medical Sciences, Deputy Director General for Science

 Obninsk

https://orcid.org/0000-0001-7689-6032ИвановС. А.IvanovS. A.

Иванов Сергей Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заслуженный врач Российской Федерации, директор

Обнинск

Sergey A. Ivanov – Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Honored Doctor of the Russian Federation, Director

Obninsk

https://orcid.org/0000-0001-8784-8415КапринА. Д.KaprinA. D.

Каприн Андрей Дмитриевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заслуженный врач Российской Федерации, генеральный директор

Обнинск

Andrey D. Kaprin – Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Doctor of the Russian Federation, Director General

Obninsk

https://orcid.org/0000-0002-4398-1764ФилимоновА. С.FilimonovA S.

Филимонов Александр Сергеевич – научный сотрудник лаборатории радиационной фармакологии

Обнинск

Aleksander S. Filimonov – Researcher, Laboratory of Radiation Pharmacology

 Obninsk

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава РоссииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – the branch of the “National Medical Research Radiological Centre” of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2025100120261841930Copyright © Солдатова О.В., Филимонова М.В., Суринова В.И., Шитова А.А., Николаев К.А., Рыбачук В.А., Косаченко А.О., Корякин С.Н., Шегай П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д., Филимонов А.С., 20262026Солдатова О.В., Филимонова М.В., Суринова В.И., Шитова А.А., Николаев К.А., Рыбачук В.А., Косаченко А.О., Корякин С.Н., Шегай П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д., Филимонов А.С.Soldatova O.V., Filimonova M.V., Surinova V.I., Shitova A.A., Nikolaev K.A., Rybachuk V.A., Kosachenko A.O., Koryakin S.N., Shegay P.V., Ivanov S.A., Kaprin A.D., Filimonov A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.radhyg.ru/jour/article/view/1245

Несмотря на значительный прогресс в области химиолучевой противоопухолевой терапии, внедрение новых фармакологических агентов и модификаторов радиационного ответа, направленных на увеличение терапевтического индекса лучевой терапии, остается одной из приоритетных задач экспериментальной онкологии и радиобиологии. Цель исследования – оценка противоопухолевых эффектов комбинированного применения ионизирующего излучения (электроны, протоны) и нового производного индол-3-карбоновой кислоты – 1-метил-2-бромметил-3-этоксикарбонил-5-метокси-6-броминдола. Материалы и методы: Исследования проводили на самках мышей F1(CBA×C57Bl/6j) с трансплантированной в область правой задней конечности карциномой Эрлиха. Соединение в дозе 30 мг/кг вводили внутрибрюшинно в день облучения и через 48 часов после первой инъекции. Методы работы включали токсикометрические и морфометрические исследования. Результаты исследования и обсуждение: Определена средняя летальная доза соединения при внутрибрюшинном введении мышам, ЛД50 = 60 мг/кг. Двукратные инъекции в режиме монотерапии вызывали стабильное торможение роста опухоли, которое развивалось до 30 %. При комбинированном применении лучевого воздействия и исследуемого соединения терапевтическая эффективность существенно увеличивалась, что свидетельствует о наличии синергического взаимодействия: индекс торможения роста опухоли повышался на 19 % с однократным облучением электронами, на 32 % – с фракционированным облучением электронами и на 27 % – с однократным облучением протонами. Кроме того, экспериментальная комбинированная терапия, наряду со значительным подавлением опухолевого роста, повышала выживаемость животных-опухоленосителей, не вызывая значимых токсических эффектов. Заключение: Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего изучения комбинированных режимов лучевой терапии и производных индол-3-карбинола. Дальнейшие исследования механизмов взаимодействия этих соединений и ионизирующего излучения должны включать оценку влияния на основные патофизиологические механизмы развития неоплазий, ключевые пути репарации ДНК и апоптоза.

Despite significant progress in the field of chemoradiation antitumor therapy, the introduction of new pharmacological agents and radiation response modifiers aimed at increasing the therapeutic index of radiation therapy remains one of the priority tasks of experimental oncology and radiobiology. Objective of the study is evaluation of the antitumor effects of the combined use of ionizing radiation (electrons, protons) and a new derivative of indole-3-carboxylic acid – 1-methyl-2-bromomethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-6-bromindole. Materials and Methods: The study was conducted on female F1(CBA×C57Bl/6j) F1(CBAЧC57Bl/6j) mice with Ehrlich carcinoma transplanted into the right hind limb. The compound was administered intraperitoneally at a dose of 30 mg/kg on the day of irradiation and 48 hours after the first injection. The experimental methods included toxicometric and morphometric analyses. Results and Discussion: The median lethal dose of the compound was determined for intraperitoneal administration to mice, LD50 = 60 mg/kg. Double injections in the monotherapy mode caused stable inhibition of tumor growth, which developed to 30 %. The combined use of radiation exposure and the studied compound led to significant increasing of therapeutic efficacy indicating the presence of synergistic interaction: the tumor growth inhibition index increased by 19 % with single electron irradiation, by 32 % with fractionated electron irradiation, and by 27 % with single proton irradiation. In addition, the experimental combination therapy, along with significant suppression of tumor growth, increased the survival of tumor-bearing animals without causing significant toxic effects. Conclusion: The obtained results indicate the prospects for further study of combined regimens of radiation therapy and indole-3-carbinol derivatives. Further studies of the mechanisms of interaction of these compounds and ionizing radiation should include an assessment of the effect on the main pathophysiological mechanisms of neoplasia development, key pathways of DNA repair and apoptosis.

противоопухолевые соединенияпроизводные индол-3-карбоновой кислотыалкилирующие агентыпротивоопухолевая эффективность in vivoкомбинированная химиолучевая терапияantitumor compoundsindole-3-carboxylic acid derivativesalkylating agentsin vivo antitumor efficacycombined chemoradiotherapyReferencesAnand U., Dey A., Chandel A.K.S. et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics // Genes & Diseases. 2023. Vol. 10, № 4. P. 1367–1401. DOI: 10.1016/j.gendis.2022.02.007Anand U, Dey A, Chandel AKS, Sanyal R, Mishra A, Pandey DK, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes & diseases. 2022;10(4): 1367–1401.Twelves C., Jove M., Gombos A., Awada A. Cytotoxic chemotherapy: Still the mainstay of clinical practice for all subtypes metastatic breast cancer // Critical reviews in oncology/hematology. 2016. Vol. 100. P. 74–87. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.01.021Twelves C, Jove M, Gombos A, Awada A. Cytotoxic chemotherapy: Still the mainstay of clinical practice for all subtypes metastatic breast cancer. Critical reviews in oncology/hematology. 2016;100: 74–87.Tilsed C.M., Fisher S.A., Nowak A.K. et al. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action // Frontiers in Oncology. 2022. Vol. 12. P. 960317. DOI: 10.3389/fonc.2022.960317Tilsed CM, Fisher SA, Nowak AK, Lake RA, Lesterhuis WJ. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action. Frontiers in oncology. 2022;12: 960317.Baumann M., Krause M., Overgaard J. et al. Radiation oncology in the era of precision medicine // Nature Reviews Cancer. 2016. Vol. 16, № 4. P. 234–249. DOI: 10.1038/nrc.2016.18Baumann M, Krause M, Overgaard J, Debus J, Bentzen SM, Daartz J, et al. Radiation oncology in the era of precision medicine. Nature Reviews Cancer. 2016;16(4): 234–249.Falzone L., Salomone S., Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium // Frontiers in pharmacology. 2018. Vol. 9. P. 1300. DOI: 10.3389/fphar.2018.01300Falzone L, Salomone S, Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium. Frontiers in Pharmacology. 2018;9: 1300.Wang K., Tepper J.E. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention // CA: a cancer journal for clinicians. 2021. Vol. 71, № 5. P. 437–454. DOI: 10.3322/caac.21689Wang K, Tepper JE. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(5): 437–454.Белевич Ю.В., Чойнзонов Е.Л., Гольдберг В.Е. и др. Противоопухолевая химиотерапия в комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64, № 5. С. 607–611.Belevich YuV, Choynzonov EL, Goldberg VE, Chizhevskaya SYu, Frolova IG, Chernov VI, et al. Antitumor chemotherapy in combined treatment of patients with cancer of the larynx and hypopharynx. Voprosy Onkologii = Oncology Issues. 2018;64(5): 607–611. (In Russian).Панкратов В.А., Андреев В.Г., Рожнов В.А. и др. Одновременное применение химио- и лучевой терапии при самостоятельном консервативном и комбинированном лечении больных местнораспространенным раком гортани и гортаноглотки // Сибирский онкологический журнал. 2007. № 1. С. 18–22.Pankratov VA, Andreev VG, Rozhnov VA, Gulidov IA, Baryshev VV, Buyakova ME, et al. Concurrent chemo- and radiation therapy in conservative stand-alone and combined treatment of patients with locally advanced laryngeal and laryngopharyngeal cancer. Sibirskiy Onkologicheskiy Zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2007;(1): 18–22. (In Russian).Филимонова М.В., Макарчук В.М., Шевченко Л.И., Филимонов А.С. Исследование влияния ингибитора NOS Т1023 в сочетании с γ-излучением и циклофосфамидом на рост и метастазирование карциномы легких Льюис // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019. Т. 63, № 3. С. 105–109. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.03.105-109Filimonova MV, Makarchuk VM, Shevchenko LI, Filimonov AS. Effect of a NOS inhibitor, T1023, in combination with γ-irradiation and cyclophosphamide on growth and metastasis of Lewis lung carcinoma. Patologicheskaya Fiziologiya i Eksperimental'naya Terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2019;63(3): 105–109. (In Russian).Filimonova M., Shitova A., Soldatova O. et al. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, № 2. P. 730. DOI: 10.3390/ijms23020730Filimonova M, Shitova A, Soldatova O, Shevchenko L, Saburova A, Podosinnikova T, et al. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(2): 730.Narovlyansky A.N., Filimonova M.V., Tsyshkova N.G. et al. In Vitro Antiviral Activity of a New Indol-3-carboxylic Acid Derivative Against SARS-CoV-2 // Acta Naturae. 2023. Vol. 15, № 4. P. 83-91. DOI: 10.32607/actanaturae.2662Narovlyansky AN, Filimonova MV, Tsyshkova NG, Pronin AV, Grebennikova TV, Karamov EV, et al. In Vitro Antiviral Activity of a New Indol-3-carboxylic Acid Derivative Against SARS-CoV-2. Acta Naturae. 2023;15(4): 83–91.Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г. и др. Пат. № 2820633 Российская Федерация, МПК 61K 31/454, C07D 403/06, A61P 31/12. Производное индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусной активностью в отношении SARS-COV-2. опубл. 06.06.2024, Бюл. № 16.Narovlyansky AN, Filimonova MV, Tsyshkova NG, Pronin AV, Grebennikova TV, Karamov EV, et al. Patent № 2820633 Russian Federation, IPC A61K 31/454, C07D 403/06, A61P 31/12. Indole-3-carboxylic acid derivative having antiviral activity on SARS-COV-2. Published 06.06.2024, Bull. № 16. (In Russian).Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г. и др. Пат. № 2835077 Российская Федерация, МПК C07D 403/06, A61K 31/454. Получение водорастворимого соединения дигидрохлорида 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(1-пиперидинометил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) карбонилиндола. опубл. 21.02.2025, Бюл. № 6.Narovlyansky AN, Filimonova MV, Tsyshkova NG, Pronin AV, Grebennikova TV, Karamov EV, et al. Pat. № 2835077 Russian Federation, IPC C07D 403/06, A61K 31/454. Obtaining a water-soluble 6-bromo-1-methyl-5-methoxy-2-(1-piperidinomethyl)-3-(2-diethylaminoethoxy)- carbonylindole dihydrochloride compound. Published 21.02.2025, Bull. № 6. (In Russian).Филимонова М.В., Суринова В.И., Солдатова О.В. и др. Пат. № 2782931 Российская Федерация, МПК C07D 209/42, C07D 401/06, C07D 409/06, A61K 31/405, A61P 35/00, A61P 37/02. Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью. опубл. 07.11.2022, Бюл. № 31.Filimonova MV, Surinova VI, Soldatova OV, Shitova AA, Tsyshkova NG, Filimonov AS, et al. Pat. № 2782931 Russian Federation, IPC C07D 209/42, C07D 401/06, C07D 409/06, A61K 31/405, A61P 35/00, A61P 37/02. Indol-3-carboxic acid derivatives with anti-tumor activity. Published 07.11.2022, Bull. № 31. (In Russian).Филимонова М. В., Солдатова О. В., Суринова В. И. и др. Патент на изобр. № 2850169 Российская Федерация, МПК C07D 209/04, C07D 209/10, C07D 209/42, A61K 31/404, A61K 31/405, A61P 35/00. Усовершенствованный способ получения 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-метокси-6-броминдола, подавляющего рост солидной карциномы Эрлиха и рака шейки матки у мышей. опубл. 05.11.2025, Бюл. № 31.Filimonova MV, Soldatova OV, Surinova VI, Filimonov AS, Shitova AA, Rybachuk VA, et al. Pat. № 2850169 Russian Federation, IPC C07D 209/04, C07D 209/10, C07D 209/42, A61K 31/404, A61K 31/405, A61P 35/00. Improved method for synthesis of 1-methyl-2-bromomethyl-3-carbethoxy-5-methoxy-6-bromoindole inhibiting growth of Ehrlich solid carcinoma and cervical cancer in mice. Published 05.11.2025, Bull. № 31. (In Russian).Филимонова М.В., Солдатова О.В., Суринова В.И. и др. Заявка на изобр. № 2024127831 Российская Федерация, МПК C07D 209/42. Способ получения новых оригинальных хлорэтиламино-замещенных производных аминоалкильных эфиров индол-3-карбоновой кислоты, обладающих противоопухолевой активностью. опубл. 12.12.2024, Бюл. № 35.Filimonova MV, Soldatova OV, Surinova VI, Filimonov AS, Shitova AA, Rybachuk VA, et al. Patent application № 2024127831 Russian Federation, IPC C07D 209/42. Method for synthesis of novel original chloroethylamino-substituted derivatives of aminoalkyl esters of indole-3-carboxylic acid with antitumor activity. Published 12.12.2024, Bull. № 35. (In Russian).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 // под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 944.Mironov AN, eds. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. Moscow: Grif i K; 2012. 944 p. (In Russian).Сабуров В.О., Солдатова О.В., Моисеев А.С. и др. Пат. № 224468 Российская Федерация, МПК A61D 3/00. Устройство для фиксации мелких лабораторных животных при проведении локального облучения задней конечности протонами. опубл. 26.03.2024, Бюл. № 9.Saburov VO, Soldatova OV, Moiseev AS, Shitova AA, Golovanova OYu, Adarova AI, et al. Patent application № 224468 Russian Federation, IPC A61D 3/00. Device for fixation of small laboratory animals during local irradiation of the hind limb with protons. Published 26.03.2024, Bull. № 9. (In Russian).Березовская И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях // Токсикологический вестник. 2010. № 5 (104). С. 17–22.Berezovskaya IV. Forecasting of medicinal products safety in preclinical toxicological studies. Toksikologicheskiy Vestnik = Toxicological Review. 2010;(5): 17–22. (In Russian).Holm S. A simple sequentially rejective multiple test procedure // Scandinavian Journal of Statistics. 1979. Vol. 6, № 2. P. 65–70. JSTOR 4615733Holm S. A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scandinavian Journal of Statistics. 1979;6(2): 65–70.Litchfild J.T., Wilcoxon F.A. Asimplified method of evaluating dose effect experiments // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1947. Vol .96, № 2. P. 99–113.Litchfield JT, Wilcoxon FA. A simplified method of evaluating dose effect experiments. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1947;96(2): 99–113.Филимонова М.В., Сабурова А.С., Макарчук В.М. и др. Пат. № 199874 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A01K 1/03. Устройство для оценки "острой" токсичности биологически активных соединений на мелких лабораторных животных. опубл. 24.09.2020, Бюл. № 27.Filimonova MV, Saburova AS, Makarchuk VM, Filimonov AS, Soldatova OV, Ksenofontova MP, et al. Pat. № 199874 Russian Federation, IPC G09B 23/28, A01K 1/03. Device for assessing acute toxicity of biologically active compounds in small laboratory animals. Published 24.09.2020, Bull. № 27. (In Russian).Filimonova M., Shitova A., Shevchenko L. et al. In Vitro Cytotoxic Potential and In Vivo Antitumor Effects of NOS/PDK-Inhibitor T1084 // International journal of molecular sciences. 2024. Vol. 25, № 17. P. 9711. DOI: 10.3390/ijms25179711.Filimonova M, Shitova A, Shevchenko L, Soldatova O, Surinova V, Rybachuk V, et al. In vitro cytotoxic potential and in vivo antitumor effects of NOS/PDK-inhibitor T1084. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(17):9711;Durante M., Loeffler J.S. Charged particles in radiation oncology // Nature ReviewsClinical Oncology. 2010. Vol. 7, № 1. P. 37–43. DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.183Durante M, Loeffler JS. Charged particles in radiation oncology. Nature Reviews Clinical Oncology. 2010;7(1): 37–43.Held K.D., Kawamura H., Kaminuma T. et al. Effects of Charged Particles on Human Tumor Cells // Frontiers in Oncology. 2016. Vol. 6, № 23. DOI: 10.3389/fonc.2016.00023Held KD, Kawamura H, Kaminuma T, Paz AE, Yoshida Y, Liu Q, et al. Effects of Charged Particles on Human Tumor Cells. Frontiers in Oncology. 2016;6: 23.Lühr A., Von Neubeck C., Krause M., Troost E.G.C. Relative biological effectiveness in proton beam therapy – Current knowledge and future challenges // Clinical and Translational Radiation Oncology. 2018. Vol. 9. P. 35–41. DOI: 10.1016/j.ctro.2018.01.006Lühr A, von Neubeck C, Krause M, Troost EGC. Relative biological effectiveness in proton beam therapy – Current knowledge and future challenges. Clinical and Translational Radiation Oncology. 2018;9: 35–41.Szymonowicz K., Krysztofiak A., Linden J.V. et al. Proton Irradiation Increases the Necessity for Homologous Recombination Repair Along with the Indispensability of Non-Homologous End Joining // Cells. 2020. Vol. 9, № 4. P. 889. DOI: 10.3390/cells9040889Szymonowicz K, Krysztofiak A, Linden JV, Kern A, Deycmar S, Oeck S, et al. Proton Irradiation Increases the Necessity for Homologous Recombination Repair Along with the Indispensability of Non-Homologous End Joining. Cells. 2020;9(4): 889.Бекетов Е.Е., Исаева Е.В., Соловьев А.Н. и др. Изучение зависимости биологической эффективности тяжелых заряженных частиц от линейной передачи энергии и оценка влияния приобретенной радиорезистентности опухолевых клеток на последующее облучение ионами. Труды регионального конкурса проектов фундаментальных научных исследований. 2020. С. 52–60.Beketov EE, Isaeva EV, Solovyev AN, Arguchinskaya NV, Malakhov EP, Saburov VO, et al. Study of the dependence of biological effectiveness of heavy charged particles on linear energy transfer and evaluation of acquired tumor cell radioresistance impact on subsequent ion irradiation. Proceedings of the regional competition of fundamental research projects. 2020: 52–60. (In Russian).Бекетов Е.Е., Исаева Е.В., Наседкина Н.В. и др. Сформированная резистентность опухолевых клеток линии B16 к протонам после длительного фракционированного облучения электронами // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2020. Т. 29, № 4. С. 69–83.Beketov EE, Isaeva EV, Nasedkina NV, Zamulaeva IA, Matchuk ON, Ulyanenko LN, et al. Acquired resistance of B16 tumor cell line to protons after long-term fractionated electron irradiation. Radiatsiya i Risk = Radiation and Risk. 2020;29(4): 69–83. (In Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.