Влияние вида солеобразующих кислот на противолучевую активность аналогов Т1023 – солей N-изобутаноил-S-изопропилизотиомочевины

Обширный арсенал противолучевых средств, имеющийся на сегодняшний день в мире, по мнению ведущих специалистов, далеко не в полной мере отвечает современным практическим потребностям как в области обеспечения противолучевой защиты, так и в области профилактики и лечения осложнений лучевой терапии. Целью работы являлось экспериментальное исследование влияния вида солеобразующих кислот на противолучевую активность химических аналогов ингибитора NOS Т1023. Химическая часть работы включала методы химического синтеза, физико-химический и элементный анализ, фармакологическая часть – оценку острой токсичности экспресс-методом по В.Б. Прозоровскому и изучение противолучевой активности по методу Тилла и МакКаллока по числу эндогенных гемопоэтических селезёночных колоний на 8-е сутки после тотального гамма-облучения в дозе 6 Гр в 6 независимых экспериментах. В результате направленного химического синтеза наработано, идентифицировано и охарактеризовано 6 новых соединений, аналогов Т1023 – солей N-изобутаноил-S-изопропилизотиомочевины. Результаты изучения безопасности и противолучевой активности синтезированных соединений свидетельствуют, что изменение солеобразующей кислоты значимо не изменяет токсические характеристики: все они относятся к 3 классу токсичности и опасности. Вместе с тем, замена солеобразующей кислоты существенно влияла на характер и выраженность противолучевого действия. Выделено два перспективных соединения, противолучевая эффективность которых сопоставима либо превосходит исходное соединение Т1023 в области меньших, относительно безопасных доз. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшей разработки ингибиторов NOS – производных изотиомочевины в качестве противолучевых средств.

1. Grebenyuk A.N., Gladkikh V.D. Modern condition and prospects for the development of medicines towards prevention and early treatment of radiation damage // Biology bulletin. 2019. Vol. 46, No 11. P. 1540-1555.

2. Рождественский Л.М. Проблемные вопросы разработки противолучевых средств // Радиац. биология. Радиоэкология. 2019. Т.59, № 2. С. 117-126.

3. Singh V.K., Newman V.L., Romaine P.L., et al. Radiation countermeasure agents: an update (2011-2014) // Expert Opin Ther Pat. 2014. Vol. 24, No 11. P. 1229-1255.

4. Singh V.K., Seed T.M., Olabisi A.O. Drug discovery strategies for acute radiation syndrome // Expert Opin Drug Discov. 2019. Vol. 14, No 7. P. 701-715.

5. Рождественский Л.М. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств // Радиац. биология. Радиоэкология. 2013. Т. 53, № 5. С. 513-520.

6. Гудков С.В., Попова Н.Р., Брусков В.И. Радиозащитные вещества: история, тенденции и перспективы // Биофизика. 2015. Т. 60, № 4. С. 801-811.

7. Филимонова М.В., Филимонов А.С. Современные проблемы и перспективы разработки и внедрения отечественных противолучевых лекарственных средств // Радиац. биология. Радиоэкология. 2019. Т. 59, № 2. С. 127-131.

8. Víteček J., Lojek A., Valacchi G., et al. Arginin-based inhibitors of nitric oxide synthase: therapeutic potential and challenges // Mediators Inflamm. 2012. 2012: Art.ID: 318087.

9. Филимонова М.В., Проскуряков С.Я., Шевченко Л.И., и др. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с NO-ингибирующим механизмом действия // Радиац. биология Радиоэкология. 2012. Т. 52, № 6. С. 593-601.

10. Minhas R., Bansal Y., Bansal G. Inducible nitric oxide synthase inhibitors: A comprehensive update // Medicinal Research Reviews. 2020. Vol. 40, No 3. P. 823-855.

11. Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Трофимова Т.П., и др. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз //Радиац. биология. Радиоэкология. 2014. Т. 54, № 5. С. 500-506.

12. Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Макарчук В.М, и др. Радиозащитные свойства ингибитора NO-синтаз Т1023. I. Показатели противолучевой активности и взаимодействие с другими радиопротекторами // Радиац. биология. Радиоэкология. 2015. Т. 55, № 3. С. 250-259.

13. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. Т. 1. 944 с.

14. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. Т. 41, № 4. С. 497–502.

15. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells // Radiat. Res. 2012. Vol. 178, No 2: AV3-7.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 462 с.

17. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. 2003. Т. 37, № 3. С. 32-34.