Анализ радиопротекторных свойств фумарата 3-гидроксипиридина на модели беспозвоночного животного после облучения протонами в опытах in vivo

   Целью статьи является анализ радиопротекторных и антиоксидантных свойств фумарата 3-гидроксипиридина при облучении протонами модельного тест-организма в опытах in vivo.

   В качестве тест-организма использована лабораторная культура беспозвоночных животных из подотряда ракообразные Daphnia magna. Синтезированная авторами соль фумарата 3-гидроксипиридина представляла собой растворимое в спирте и воде белое кристаллическое вещество – соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и фумаровой кислоты, выделенное из этанола. Острое облучение тест-организма проведено на протонном комплексе «Прометеус» в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск, Россия) сканирующим пучком протонов в дозе 30 Гр (энергия 150 МэВ) в распределенном пике Брэгга. Выживаемость Daphnia magna оценивали в 21-суточном эксперименте на ежедневной основе. Цитотоксичность исследуемых факторов анализировали колориметрическим методом по изменению метаболической активности клеток многоклеточного тест-организма, антиоксидантные свойства фумарата 3-гидроксипиридина оценивали по изменению активности ферментов каталазы, пероксидазы и супероксиддисмутазы. Оценку вклада анализируемых факторов в наблюдаемые эффекты проводили тестом Краскела-Уоллиса. Статистическую обработку выживаемости осуществляли по критерию χ², остальных показателей – по критерию Манна-Уитни с поправкой на множественное сравнение. Согласно полученным данным, выживаемость облученных новорожденных животных снижалась к 21-суточному возрасту на 29,3 % (р = 0,03). При совместном с фумаратом 3-гидроксипиридином действии гибель животных снижалась на 56,6 % (р = 8,8х10⁴). Выявлено, что основной вклад (85 %) в совместный эффект вносило облучение. Интегральная оценка уровня оксидативного стресса показала, что облучение протонами вызывает цитотоксический эффект в клетках тест-организма. Фумарат 3-гидроксипиридин не оказывает радиопротекторного и антиоксидантного действия при культивировании Daphnia magna в растворе вещества с концентрацией 50 мг/мл после облучения протонами. Полученные результаты согласуются с данными об отсутствии радиопротекторных свойств фумарата 3-гидроксипиридина после облучения тяжелыми ионами. Авторы предполагают единый механизм взаимодействия фумарата 3-гидроксипиридина с плотноионизирующим излучением разного типа (протонами, тяжелыми ионами, альфа-частицами), который не оказывает радиопротекторного действия. Необходимо продолжить поиск радиопротекторов для протонной терапии среди веществ другого класса.

1. Козина Ю.В., Зуков Р.А., Слепов Е.В., Козина Е.В. Роль радиопротекторов и иммунотропов в профилактике лучевых реакций и осложнений // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17, № 2. С. 50–57. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-2-50-57.

2. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. № 1. С. 2-12. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/antioksidant-meksidol-osnovnye-neyropsihotropnye-effekty-i-mehanizm-deystviya (Дата обращения: 02. 11. 2024).

3. Торшин И.Ю., Громова О.А., Сардарян И.С., Федотова Л.Э. Сравнительный хемореактомный анализ мексидола // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. Т. 117, № 1. С. 75–83. DOI: 10.17116/jnevro20171171275-84.

4. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47, № 3. С. 288–300. URL: http://pbmc.ibmc.msk.ru/ru/article-ru/PBMC-2001-47-3-288/ (Дата обращения: 02. 11. 2024).

5. Замотаева М.Н., Чаиркин И.Н., Инчина В.И., Дроздов И.А. Экспериментальное обоснование применения мексидола и 3-оксипиридина фумарата при хроническом повреждении миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155, № 2. С. 212-214.

6. Ilica R.A., Kloetzer L., Galaction A.I., Caşcaval D. Fumaric acid: production and separation // Biotechnology letters. 2019. Vol. 41, No 1, P. 47–57. DOI: 10.1007/s10529-018-2628-y.

7. Volc-Platzer B. Fumaric acid esters for paediatric psoriasis // The British journal of dermatology. 2021. Vol. 185, No 1, P. 5–6. DOI: 10.1111/bjd.20057.

8. Данилина Е.В., Семенов А.В. Синтез и исследование фармакологической активности нового экспериментального препарата-фумарата 3-оксипиридина // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2006. Т. 49, № 2. С. 359–362. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?edn=hukkwf (Дата обращения: 02. 11. 2024).

9. Инчина В.И., Коршунова А.Б., Просвиркина И.А. и др. Сравнительная оценка некоторых эффектов производных 3-оксипиридина и пиримидина в эксперименте // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. 17, № 3. С. 158–160. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnaya-otsenka-nekotoryh-effektov-proizvodnyh-z-oksipiridina-i-pirimidina-v-eksperimente (Дата обращения: 02. 11. 2024).

10. Коршунова А.Б., Инчина В.И., Костычев Н.А. и др. Нейропротективная активность некоторых производных 3-оксипиридина и пиримидина при глобальной ишемии головного мозга в эксперименте // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. 2011. Т. 2, № 18. С. 41-47. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neyroprotektivnaya-aktivnost-nekotoryh-proizvodnyh-3-oksipiridina-i-pirimidina-pri-globalnoy-ishemii-golovnogo-mozga-v-eksperimente (Дата обращения: 02. 11. 2024).

11. Семенова Е.В., Инчина В.И., Семенов А.В. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-гидроксипиридина // Журнал российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов. 2007. Т. 22, № 2. С. 52-55.

12. Трескунова Е.В., Свиридонова С.В. Исследование производного 3-оксипиридина на белковообразовательные, пигментные, липидные и ферментные показатели печени // Международный научно-исследовательский журнал. 2021. Т. 5(107). DOI: 10.23670/IRJ.2021.107.5.056.

13. OECD, 2012. Test No. 211: Daphnia magna Reproduction Test, OECD Guidelines for the Testing of 510 Chemicals, Section 2 (OECD Publishing, Paris). URL: https://www.oecd.org/en/publications/test-no-211-daphnia-magna-reproduction-test_9789264185203-en.html (Дата обращения: 02. 11. 2024).

14. Семенов А.В., Инчина В.И., Семенова Е.В. Патент РФ RU 2365582 C1. МПК С07D213/65 (2006.01). Соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, обладающая метаболической и кардиопротекторной активностью, и способ ее получения. Опубл. 27. 08. 2009.

15. Бушманов А.Ю., Шейно И.Н., Липенгольц А.А. и др. Перспективы применения комбинированных технологий в протонной терапии злокачественных новообразований // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64, № 3. С. 11–18. DOI: 10.12737/article_5cf237bf846b67.57514871.

16. Купцова П.С., Комарова Л.Н., Выпова Е.Р. Исследование радиопротекторных свойств фумаровой кислоты и фумарата 3-оксипиридина при действии ионизирующего излучения на клетки человека // Радиационная гигиена. 2023. Т. 16, № 1. С. 32-39. DOI: 10.21514/1998-426X-2023-16-1-32-39.

17. Cancer Cell Culture. Methods and Protocols. / Ed. I.A. Cree. Second ed. – Springer New York Dordrecht Heidelberg London: Human Press, 2011. P. 237−244.

18. Савина Н.Б., Ускалова Д.В., Сарапульцева Е.И. Использование МТТ-теста для изучения отдаленных эффектов острого γ-облучения у ракообразных Daphniamagna // Радиация и риск. 2018. Т. 27, № 1. С. 86–93. DOI: 10.21870/0131-3878-2018-27-1-86-93

19. Barata C., Varo I., Navarro J.C. et al. Antioxidant enzyme activities and lipid peroxidation in the freshwater cladoceran Daphnia magna exposed to redox cycling compounds // Comparative Biochemistry and Physiology C Toxicology & Pharmacology. 2005. Vol. 140, No 2. P. 175–186. DOI: 10.1016/j.cca.2005.01.013

20. Jemec A., Tišler T., Erjavec B., Pintar A. Antioxidant responses and whole-organism changes in Daphnia magna acutely and chronically exposed to endocrine disruptor bisphenol A // Ecotoxicology and Environmental Safety. 2012. No 86. P. 213–218. DOI: 10.1016/j.ecoenv.2012.09.016

21. Aebi H. Catalase in vitro // Methods in Enzymology. 1984. No 105. P. 121–126. DOI: 10.1016/S0076-6879(84)05016-3.

22. Сирота Т.В. Использование нитросинеготетразолия в реакции автоокисления адреналина для определения активности супероксиддисмутазы // Биомедицинская химия. 2013. Т. 59, № 4. С. 399-410. DOI: 10.18097/PBMC20135904399.

23. Szabó E.R., Brand M., Hans S. et al. Radiobiological effects and proton RBE determined by wildtype zebrafish embryos // PLoS ONE. 2018. Vol. 13, No 11. P. e0206879. DOI: 10.1371/journal.pone.0206879.

24. Lee K.B., Lee J.S., Park J.W. et al. Low energy proton beam induces tumor cell apoptosis through reactive oxygen species and activation of caspases. Experimental & molecular medicine. 2008. Vol. 40. P. 118-29. DOI: 10.3858/emm.2008.40.1.118.

25. Уланова Т.В., Инчина В.И., Русейкин Н.С. и др. Исследование влияния новых производных 3-гидроксипиридина и препаратов сравнения на выживаемость и некоторые биохимические показатели крови белых крыс при экспериментальном диабете // Вестник Мордовского университета. 2016. Т. 26. № 2. С. 180-191. DOI: 10.15507/0236-2910.026.201602.180-191.

26. Уланова Т.В., Котляров А.А., Комарова Л.Н. и др. Изучение противоопухолевой активности фумарата 3-оксипиридина на культурах клеток // Современные проблемы науки и образования. 2022. № 6-10. DOI: 10.17513/spno.32253.

27. Усанова А.А., Семенова Е.В., Инчина В.И. и др. Влияние производных 3-гидроксипиридина на состояние процессов перекисного окисления липидов при экспериментальном остром тетрахлорметановом гепатите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. Т. 19, № 1. С. 114-118.

28. Шахмарданова С.А., Гулевская О.Н., Хананашвили Я.А. и др. Препараты янтарной и фумаровой кислот как средства профилактики и терапии различных заболеваний // Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2016. № 3. С. 16-30. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/preparaty-yantarnoy-i-fumarovoy-kislot-kak-sredstva-profilaktiki-i-terapii-razlichnyh-zabolevaniy (Дата обращения: 02. 11. 2024).

29. Новиков В.Е., Ковалева Л А., Лосенкова С О., Климкина Е.И. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2004. № 3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakologiya-antioksidantov-na-osnove-3-oksipiridina (Дата обращения: 02. 11. 2024).

30. Harris K.D.M., Bartlett N.J., Lloyd V.K. Daphnia as an emerging epigenetic model organism // Genetics research international. 2012. No 1. P. 147892. DOI: 10.1155/2012/147892.

31. Петросова Д.Т., Ускалова Д.В., Кузьмичева О.В. и др. Усиление наночастицами золота цитотоксического действия облучения протонами в опытах invivo // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024. Т. 69, № 4. С. 13-19. DOI: 10.33266/1024-6177-2024-69-4-13-19.

32. Третьякова М.С., Белоусов М.В., Плотников Е.В. Радиопротекция и радиосенсибилизация: современный взгляд на радиомодуляторы в фармакологии // Современные проблемы науки и образования. 2022. № 6-2. DOI: 10.17513/spno.32262.