Радиомодифицирующие свойства бромзамещенного производного индол–3–карбоновой кислоты при протонной и электронной терапии карциномы Эрлиха in vivo

Несмотря на значительный прогресс в области химиолучевой противоопухолевой терапии, внедрение новых фармакологических агентов и модификаторов радиационного ответа, направленных на увеличение терапевтического индекса лучевой терапии, остается одной из приоритетных задач экспериментальной онкологии и радиобиологии. Цель исследования – оценка противоопухолевых эффектов комбинированного применения ионизирующего излучения (электроны, протоны) и нового производного индол-3-карбоновой кислоты – 1-метил-2-бромметил-3-этоксикарбонил-5-метокси-6-броминдола. Материалы и методы: Исследования проводили на самках мышей F1(CBA×C57Bl/6j) с трансплантированной в область правой задней конечности карциномой Эрлиха. Соединение в дозе 30 мг/кг вводили внутрибрюшинно в день облучения и через 48 часов после первой инъекции. Методы работы включали токсикометрические и морфометрические исследования. Результаты исследования и обсуждение: Определена средняя летальная доза соединения при внутрибрюшинном введении мышам, ЛД₅₀ = 60 мг/кг. Двукратные инъекции в режиме монотерапии вызывали стабильное торможение роста опухоли, которое развивалось до 30 %. При комбинированном применении лучевого воздействия и исследуемого соединения терапевтическая эффективность существенно увеличивалась, что свидетельствует о наличии синергического взаимодействия: индекс торможения роста опухоли повышался на 19 % с однократным облучением электронами, на 32 % – с фракционированным облучением электронами и на 27 % – с однократным облучением протонами. Кроме того, экспериментальная комбинированная терапия, наряду со значительным подавлением опухолевого роста, повышала выживаемость животных-опухоленосителей, не вызывая значимых токсических эффектов. Заключение: Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего изучения комбинированных режимов лучевой терапии и производных индол-3-карбинола. Дальнейшие исследования механизмов взаимодействия этих соединений и ионизирующего излучения должны включать оценку влияния на основные патофизиологические механизмы развития неоплазий, ключевые пути репарации ДНК и апоптоза.

1. Anand U., Dey A., Chandel A.K.S. et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics // Genes & Diseases. 2023. Vol. 10, № 4. P. 1367–1401. DOI: 10.1016/j.gendis.2022.02.007

2. Twelves C., Jove M., Gombos A., Awada A. Cytotoxic chemotherapy: Still the mainstay of clinical practice for all subtypes metastatic breast cancer // Critical reviews in oncology/hematology. 2016. Vol. 100. P. 74–87. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.01.021

3. Tilsed C.M., Fisher S.A., Nowak A.K. et al. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action // Frontiers in Oncology. 2022. Vol. 12. P. 960317. DOI: 10.3389/fonc.2022.960317

4. Baumann M., Krause M., Overgaard J. et al. Radiation oncology in the era of precision medicine // Nature Reviews Cancer. 2016. Vol. 16, № 4. P. 234–249. DOI: 10.1038/nrc.2016.18

5. Falzone L., Salomone S., Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium // Frontiers in pharmacology. 2018. Vol. 9. P. 1300. DOI: 10.3389/fphar.2018.01300

6. Wang K., Tepper J.E. Radiation therapy-associated toxicity: Etiology, management, and prevention // CA: a cancer journal for clinicians. 2021. Vol. 71, № 5. P. 437–454. DOI: 10.3322/caac.21689

7. Белевич Ю.В., Чойнзонов Е.Л., Гольдберг В.Е. и др. Противоопухолевая химиотерапия в комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями гортани и гортаноглотки // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64, № 5. С. 607–611.

8. Панкратов В.А., Андреев В.Г., Рожнов В.А. и др. Одновременное применение химио- и лучевой терапии при самостоятельном консервативном и комбинированном лечении больных местнораспространенным раком гортани и гортаноглотки // Сибирский онкологический журнал. 2007. № 1. С. 18–22.

9. Филимонова М.В., Макарчук В.М., Шевченко Л.И., Филимонов А.С. Исследование влияния ингибитора NOS Т1023 в сочетании с γ-излучением и циклофосфамидом на рост и метастазирование карциномы легких Льюис // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019. Т. 63, № 3. С. 105–109. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.03.105-109

10. Filimonova M., Shitova A., Soldatova O. et al. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, № 2. P. 730. DOI: 10.3390/ijms23020730

11. Narovlyansky A.N., Filimonova M.V., Tsyshkova N.G. et al. In Vitro Antiviral Activity of a New Indol-3-carboxylic Acid Derivative Against SARS-CoV-2 // Acta Naturae. 2023. Vol. 15, № 4. P. 83-91. DOI: 10.32607/actanaturae.2662

12. Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г. и др. Пат. № 2820633 Российская Федерация, МПК 61K 31/454, C07D 403/06, A61P 31/12. Производное индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусной активностью в отношении SARS-COV-2. опубл. 06.06.2024, Бюл. № 16.

13. Наровлянский А.Н., Филимонова М.В., Цышкова Н.Г. и др. Пат. № 2835077 Российская Федерация, МПК C07D 403/06, A61K 31/454. Получение водорастворимого соединения дигидрохлорида 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(1-пиперидинометил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) карбонилиндола. опубл. 21.02.2025, Бюл. № 6.

14. Филимонова М.В., Суринова В.И., Солдатова О.В. и др. Пат. № 2782931 Российская Федерация, МПК C07D 209/42, C07D 401/06, C07D 409/06, A61K 31/405, A61P 35/00, A61P 37/02. Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью. опубл. 07.11.2022, Бюл. № 31.

15. Филимонова М. В., Солдатова О. В., Суринова В. И. и др. Патент на изобр. № 2850169 Российская Федерация, МПК C07D 209/04, C07D 209/10, C07D 209/42, A61K 31/404, A61K 31/405, A61P 35/00. Усовершенствованный способ получения 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-метокси-6-броминдола, подавляющего рост солидной карциномы Эрлиха и рака шейки матки у мышей. опубл. 05.11.2025, Бюл. № 31.

16. Филимонова М.В., Солдатова О.В., Суринова В.И. и др. Заявка на изобр. № 2024127831 Российская Федерация, МПК C07D 209/42. Способ получения новых оригинальных хлорэтиламино-замещенных производных аминоалкильных эфиров индол-3-карбоновой кислоты, обладающих противоопухолевой активностью. опубл. 12.12.2024, Бюл. № 35.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 // под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 944.

18. Сабуров В.О., Солдатова О.В., Моисеев А.С. и др. Пат. № 224468 Российская Федерация, МПК A61D 3/00. Устройство для фиксации мелких лабораторных животных при проведении локального облучения задней конечности протонами. опубл. 26.03.2024, Бюл. № 9.

19. Березовская И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях // Токсикологический вестник. 2010. № 5 (104). С. 17–22.

20. Holm S. A simple sequentially rejective multiple test procedure // Scandinavian Journal of Statistics. 1979. Vol. 6, № 2. P. 65–70. JSTOR 4615733

21. Litchfild J.T., Wilcoxon F.A. Asimplified method of evaluating dose effect experiments // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1947. Vol .96, № 2. P. 99–113.

22. Филимонова М.В., Сабурова А.С., Макарчук В.М. и др. Пат. № 199874 Российская Федерация, МПК G09B 23/28, A01K 1/03. Устройство для оценки "острой" токсичности биологически активных соединений на мелких лабораторных животных. опубл. 24.09.2020, Бюл. № 27.

23. Filimonova M., Shitova A., Shevchenko L. et al. In Vitro Cytotoxic Potential and In Vivo Antitumor Effects of NOS/PDK-Inhibitor T1084 // International journal of molecular sciences. 2024. Vol. 25, № 17. P. 9711. DOI: 10.3390/ijms25179711.

24. Durante M., Loeffler J.S. Charged particles in radiation oncology // Nature ReviewsClinical Oncology. 2010. Vol. 7, № 1. P. 37–43. DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.183

25. Held K.D., Kawamura H., Kaminuma T. et al. Effects of Charged Particles on Human Tumor Cells // Frontiers in Oncology. 2016. Vol. 6, № 23. DOI: 10.3389/fonc.2016.00023

26. Lühr A., Von Neubeck C., Krause M., Troost E.G.C. Relative biological effectiveness in proton beam therapy – Current knowledge and future challenges // Clinical and Translational Radiation Oncology. 2018. Vol. 9. P. 35–41. DOI: 10.1016/j.ctro.2018.01.006

27. Szymonowicz K., Krysztofiak A., Linden J.V. et al. Proton Irradiation Increases the Necessity for Homologous Recombination Repair Along with the Indispensability of Non-Homologous End Joining // Cells. 2020. Vol. 9, № 4. P. 889. DOI: 10.3390/cells9040889

28. Бекетов Е.Е., Исаева Е.В., Соловьев А.Н. и др. Изучение зависимости биологической эффективности тяжелых заряженных частиц от линейной передачи энергии и оценка влияния приобретенной радиорезистентности опухолевых клеток на последующее облучение ионами. Труды регионального конкурса проектов фундаментальных научных исследований. 2020. С. 52–60.

29. Бекетов Е.Е., Исаева Е.В., Наседкина Н.В. и др. Сформированная резистентность опухолевых клеток линии B16 к протонам после длительного фракционированного облучения электронами // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2020. Т. 29, № 4. С. 69–83.