Влияние метилирования и транскрипционной активности генов редокс-системы на клеточную гибель лимфоцитов крови у хронически облучённых лиц

   Хроническое радиационное воздействие может вызывать стойкие эпигенетические изменения, влияющие на механизмы клеточной гибели и развитие отдалённых биологических эффектов. Роль метилирования генов редокс-системы в регуляции апоптоза и некроза лимфоцитов у хронически облучённых лиц остаётся недостаточно изученной.

   Цель исследования – оценить связь метилирования промоторных регионов и транскрипционной активности генов редокс-системы с интенсивностью апоптоза и некроза лимфоцитов периферической крови у хронически облучённых лиц.

   Материалы и методы: В исследование включён 171 человек: 99 лиц, подвергшихся хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию, и 72 человека группы сравнения, проживавших в сходных социально-бытовых условиях. Апоптоз и некроз лимфоцитов периферической крови оценивали методом проточной цитометрии. Молекулярный анализ включал оценку метилирования CpG-динуклеотидов в промоторных регионах генов редокс-системы и
определение их транскрипционной активности.

   Результаты исследования и обсуждение: У облучённых лиц выявлено статистически значимое повышение уровня некроза лимфоцитов по сравнению с группой сравнения (p = 0,033). Некроз положительно коррелировал с дозами облучения красного костного мозга (ρ = 0,24; p = 0,001), тимуса и периферических лимфоидных органов (ρ = 0,19; p = 0,013). При анализе апоптоза были выявлены статистически значимые положительные корреляционные связи с уровнем метилирования генов SOD2 (ρ = 0,18; p = 0,017), GPX1 (ρ = 0,26; p = 0,001), GSTP1 (ρ = 0,22; p = 0,004), MPO (ρ = 0,41; p < 0,0001) и CAT (ρ = 0,21; p = 0,006). По данным множественного регрессионного анализа, апоптоз ассоциирован с метилированием GSTP1 и MPO.

   Заключение: Таким образом, у хронически облучённых лиц в отдалённые сроки после воздействия некротическая гибель лимфоцитов ассоциирована преимущественно с дозой облучения, тогда как апоптоз связан с гиперметилированием промоторных регионов генов редокс-системы.

1. Ilnytskyy Y., Kovalchuk O. Non-targeted radiation effects — an epigenetic connection // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2011. Vol. 714, No 1–2. P. 113–125. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2011.06.014.

2. Antwih D.A., Gabbara K.M., Lancaster W.D. et al. Radiation-induced epigenetic DNA methylation modification of radiation-response pathways // Epigenetics. 2013. Vol. 8, No 8. P. 839–848. DOI: 10.4161/epi.25498.

3. Kovalchuk O. Epigenetic changes and nontargeted radiation effects // Environmental and Molecular Mutagenesis. 2008. Vol. 49, No 1. P. 16–25. DOI: 10.1002/em.20358.

4. Belli M., Tabocchini M.A. Ionizing radiation-induced epigenetic modifications and their relevance to radiation protection // International Journal of Molecular Sciences. 2020. Vol. 21, No 17. Article 5993. DOI: 10.3390/ijms21175993.

5. Последствия радиоактивного загрязнения реки Течи / под ред. А.В. Аклеева. Челябинск: Книга, 2016.

6. Аклеев А.В. Механизмы эффектов хронического радиационного воздействия. Патогенез хронического лучевого синдрома // Хронический лучевой синдром у жителей прибрежных сёл реки Теча. Челябинск: Книга, 2012. С. 79–163.

7. Akleyev A.V., Krestinina L.Y., Degteva M.O., Tolstykh E.I. Consequences of the radiation accident at the Mayak Production Association in 1949–1956 // Journal of Radiological Protection. 2017. Vol. 37, No 3. P. R19–R42.

8. Verheij M., Bartelink H. Radiation-induced apoptosis // Cell and Tissue Research. 2000. Vol. 301. P. 133–142. DOI: 10.1007/s004410000188.

9. Harms-Ringdahl M., Nicotera P., Radford I.R. Radiation induced apoptosis // Mutation Research. 1996. Vol. 366, No 2. P. 171–179. DOI: 10.1016/S0165-1110(96)90038-X.

10. Блинова Е.А., Аклеев А.А. Анализ показателей апоптотической гибели лимфоцитов у хронически облучённых лиц // Российский иммунологический журнал. 2017. Т. 11 (20), № 2. С. 107–109.

11. Аклеев А.А., Блинова Е.А., Долгушин И.И. Влияет ли апоптоз лимфоцитов в отдалённые сроки после хронического радиационного воздействия на иммунный статус человека? // Российский иммунологический журнал. 2018. Т. 12 (21), № 3. С. 205–210. DOI: 10.31857/S102872210002382-5.

12. Блинова Е.А., Котикова А.И., Янишевская М.А., Аклеев А.В. Апоптоз лимфоцитов и полиморфизм генов регуляции апоптоза у лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020. Т. 65, № 4. С. 36–42. DOI: 10.12737/1024-6177-2020-65-4-36-42.

13. Никифоров В.С., Блинова Е.А., Котикова А.И., Аклеев А.В. Транскрипционная активность генов репарации, апоптоза и клеточного цикла (TP53, MDM2, ATM, BAX, BCL-2, CDKN1A, OGG1, XPC, PADI4, MAPK8, NF-KB1, STAT3, GATA3) у хронически облучённых людей с различной интенсивностью апоптоза лимфоцитов периферической крови // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022. Т. 26, № 1. С. 50–58. DOI: 10.18699/VJGB-22-08.

14. Блинова Е.А., Никифоров В.С., Котикова А.И. и др. Статус метилирования генов апоптоза и интенсивность апоптотической гибели лимфоцитов периферической крови у лиц, подвергавшихся хроническому радиационному облучению // Молекулярная биология. 2022. Т. 56, № 6. С. 1072–1082. DOI: 10.31857/S0026898422050032.

15. Greenberg M.V.C., Bourc’his D. The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2019. Vol. 20, No 10. P. 590–607. DOI: 10.1038/s41580-019-0159-6.

16. Edwards J.R., Yarychkivska O., Boulard M., Bestor T.H. DNA methylation and DNA methyltransferases // Epigenetics & Chromatin. 2017. Vol. 10. Article 23. DOI: 10.1186/s13072-017-0130-8.

17. Блинова Е.А., Котикова А.И., Аклеев А.В. Влияние метилирования промоторов генов регуляции апоптоза на интенсивность клеточной гибели лимфоцитов у облучённых людей // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2024. Т. 79, № 4. С. 346–352. DOI: 10.55959/MSU0137-0952-16-79-4-12.

18. Spitz D.R., Azzam E.I., Li J.J., Gius D. Metabolic oxidation/reduction reactions and cellular responses to ionizing radiation: a unifying concept in stress response biology // Cancer and Metastasis Reviews. 2004. Vol. 23, No 3–4. P. 311–322.

19. Azzam E.I., Jay-Gerin J.P., Pain D. Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury // Cancer Letters. 2012. Vol. 327, No 1–2. P. 48–60.

20. Cyr A.R., Hitchler M.J., Domann F.E. Regulation of SOD2 in cancer by histone modifications and CpG methylation: closing the loop between redox biology and epigenetics // Antioxidants & Redox Signaling. 2013. Vol. 18, № 15. P. 1946–1955. DOI: 10.1089/ars.2012.4850.

21. Киселев О.С., Кореченкова А.В., Блинова Е.А., Аклеев А.В. Уровень метилирования промоторов генов антиоксидантной и прооксидантной систем у хронически облученных лиц // Радиационная биология. Радиоэкология. 2026. Т. 66, № 1. С. 18-28. DOI: 10.7868/S3034590126010022.

22. Дегтева М.О., Напье Б.А., Толстых Е.И. и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64, № 3. С. 46–53. DOI: 10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475.

23. Cosic-Mujkanovic N., Valadez-Cosmes P., Maitz K. et al. Myeloperoxidase alters lung cancer cell function to benefit their survival // Antioxidants. 2023. Vol. 12, No 8. Article 1587. DOI: 10.3390/antiox12081587..

24. Okada S.S., Oliveira E.M., Araújo T.H. et al. Myeloperoxidase in human peripheral blood lymphocytes // Cellular Immunology. 2016. Vol. 301. P. 35-42. DOI: 10.1016/j.cellimm.2015.12.003.